天正10年（1582年）5月、駿河国拝領の礼のため、降伏した穴山信君とともに織田信長の居城・安土城を訪れた。
6月2日、堺で遊覧中に京で本能寺の変が起こった。このときの家康の供は小姓衆など少人数であったため極めて危険な状態となり、一時は狼狽して信長の後を追おうとするほどであった。しかし本多忠勝に説得され、服部半蔵の進言を受け、伊賀国の険しい山道を越え加太越を経て伊勢国から海路で三河国に辛うじて戻った（神君伊賀越え）。
その後、家康は明智光秀を討つために軍勢を集めて尾張国にまで進軍したが、このとき中国地方から帰還した羽柴秀吉（豊臣秀吉）によって光秀が既に討たれたことを知った。
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一方、信長の領土となっていた旧武田領・甲斐国と信濃国では一揆が起こった。さらに越後国の上杉氏、相模国の北条氏も侵攻の気配を見せたため、信濃国の森長可と毛利秀頼は領地を捨てて逃亡し、上野国の滝川一益は北条氏と戦って惨敗し、尾張国に撤退した。甲斐国の領主・河尻秀隆に至っては信長の死を契機として発生した一揆に殺されてしまった（家康が影で煽動したという説もある[要出典]）。このため、甲斐国・信濃国・上野国は領主のいない空白地帯となり、家康は武田氏の遺臣・岡部正綱や依田信蕃、甲斐国の辺境武士団である武川衆らを先鋒とし、自らも8,000人の軍勢を率いて、甲斐国に攻め入った（天正壬午の乱）。
一方、甲斐国と信濃国が空白地帯となったのを見た相模国の北条氏直も、叔父・北条氏規や北条氏照ら5万5,000人の軍勢を率いて碓氷峠を越えて信濃国に侵攻した。北条軍は上杉軍と川中島で対峙した後に和睦し、南へ進軍した。徳川軍は、この北条軍と新府城、若神子で対陣。ここに徳川軍と北条軍の全面対決の様相を呈したが、依田信蕃の調略を受けて真田昌幸が徳川軍に寝返り、その執拗なゲリラ戦法の前に戦意を喪失した北条軍は、板部岡江雪斎を使者として家康に和睦を求めた。和睦の条件は、上野国を北条氏が、甲斐国・信濃国を徳川氏がそれぞれ領有し、家康の次女・督姫が氏直に嫁ぐというものであった。こうして、家康は北条氏と縁戚・同盟関係を結び、同時に甲斐国・信濃国・駿河国・遠江国・三河国の5か国を領有する大大名へとのし上がった。